Introducción

La endometriosis es una enfermedad enigmática hormono-dependiente que se caracteriza por la presencia de glándulas y estroma endometrial fuera del útero. Su presentación clínica es variable, ya que sus síntomas no necesariamente se correlacionan con el grado de la enfermedad, siendo posible encontrar enfermedades leves muy sintomáticas y enfermedades graves sin síntomas. Sus manifestaciones principales son el dolor y la infertilidad.

La endometriosis se produce de tres formas:

  • Ovárica: quistes endometriósicos
  • Superficial: endometriosis en el peritoneo
  • Profunda: infiltra el espesor de la superficie de la serosa

Teorías etiológicas

Las teorías del origen de la endometriosis son:

  • Endometrio:
    • Menstruación retrógrado
    • Migración linfática-vascular
  • Tejido extrauterino:
    • Metaplasia del epitelio celómico
    • Restos müllerianos
    • Inducción de células troncales

La teoría más avalada es la teoría de la menstruación retrógrada o de Sampson, ya que cuando la mujer menstrúa un porcentaje importante del endometrio descamado viaja vía retrógrada hacia el peritoneo para depositarse en el fondo de saco posterior. Normalmente este tejido es digerido y eliminado por macrófagos y natural killer.

Probablemente ninguna teoría logra explicar de manera completa la endometriosis, pero si sabemos que existe una predisposición genética para generar la enfermedad: la hermana de una paciente con endometriosis tiene 6 veces más probabilidad de desarrollarla y la gemela 50 veces más. Es una enfermedad estrógeno-dependiente y resistente a la progesterona. La endometriosis genera una inflamación crónica que perpetúa constantemente la enfermedad.

Menstruación retrógrada

El 90% de las mujeres tiene menstruación retrógrada, pero solamente el 10% tiene endometriosis, lo que se explicaría por una disfunción de los macrófagos, una mayor agresividad del tejido endometrial o por una alteración en los receptores hormonales. Las obstrucciones del tracto de salida aumentan el riesgo relativo (RR) de endometriosis.

El estudio de la endometriosis es difícil, ya que los animales no presentan esta enfermedad. Si a una mona se le extrae el cérvix si desarrolla endometriosis, lo que apoya la teoría de la menstruación retrógrada.

Existe una correlación anatómica con la ubicación de los focos de endometriosis: el tejido endometrial cae a la cavidad peritoneal, sube hacia el hígado, avanza hacia el estómago y vuelve a descender hacia el fondo de saco posterior con una circulación en sentido horario. Es más frecuente la endometriosis a izquierda porque el colon obstruye el depósito de sangre en el fondo de saco de Douglas.

Para que se genere endometriosis debe haber:

  • Menstruación retrógrada
  • Escape al sistema inmune (macrófagos y natural killer)
  • Adhesión e implantación en el peritoneo u ovarios
  • Neovascularización
  • Capacidad de crecimiento y supervivencia

Migración linfática-vascular

La teoría de que el tejido endometrial viaja vía vasos linfáticos o sanguíneos explica la endometriosis a distancia, como es el caso del pulmón, el SNC y el hígado, ubicaciones que no pueden explicarse por la teoría de Sampson.

Metaplasia celómica y restos müllerianos

Estas teorías explicarían la endometriosis profunda aislada y la endometriosis en agenesia vaginal y en hombres. Los genes que se expresan en ciertas estructuras müllerianas son el HOXA 10, HOXA 11 Y HOXA 12. La endometriosis profunda no expresa el mismo gen que el endometrio eutópico, lo que permite cuestionar la teoría de Sampson.

Fisiopatología

La fisiopatología de la endometriosis puede explicarse desde la teoría de Bulun:

Hay un aumento del Steroid factor 1 (SF1) que aumenta la actividad enzimática para formar androstenediona a partir de colesterol y al mismo tiempo aumenta la actividad aromatasa para transformar androstenediona en estrona. Estas pacientes tienen aumentada la HSD17beta1 y disminuida la HSD17beta2, con lo que la estrona se transforma en mayor proporción a estradiol y estimula la receptor de estrógenos beta (ER-beta), aumentando la actividad de la COX2, produciendo más prostaglandinas (PGE2) que producen inflamación y al mismo tiempo aumentan SF1. Las prostaglandinas también aumentan la liberación de IL1beta que estimula la acción de COX-2. El VEGF1 también estimula la síntesis de prostaglandinas y explica la mayor vascularización del endometrio.

En algún momento el tejido endometriósico pasa de ser hormo-dependiente a ser hormo-resistente y hormono-independiente, lo que explica por qué mujeres menopáusicas o con bloqueo del eje por análogos de GnRH como el Lupron, pueden seguir con endometriosis. Esto se explicaría por la capacidad aromatasa de ese tejido independiente del ovario.

Relación con la infertilidad

Para entender la relación entre la endometriosis y la infertilidad hay que hacerse cuatro preguntas:

  • ¿Existe relación entre la endometriosis y la infertilidad?
  • ¿Qué mecanismos relacionan la infertilidad y la endometriosis?
  • ¿Cuándo y cómo se debe diagnosticar la endometriosis en la mujer infértil?
  • ¿Cómo se trata la endometriosis en la mujer infértil?

No hay una relación clara de causalidad entre endometriosis e infertilidad, pero son enfermedades que están epidemiológicamente muy relacionadas. El 50% de las mujeres con endometriosis son infértiles y el 40% de las mujeres infértiles tiene endometriosis. La inducción de endometriosis en animales reduce la fecundidad. Existe también una plausibilidad biológica que las relaciona por la inflamación y la disfunción anatómica.

Las mujeres con endometriosis tienen menor fecundidad, menor tasa acumulativa de embarazo a 1 y 3 años, menor taza de embarazo con semen donante y los oocitos de donantes con endometriosis tienen menor tasa de embarazos (el problema está en el oocito, no en el endometrio). A mayor avance de la enfermedad, mayor es la expresión de la infertilidad, ya que disminuye la fecundidad espontánea y con fecundación in vitro.

MECANISMOS

Factor anatómico

La endometriosis puede alterar la anatomía normal de los genitales femeninos, dilatando la trompa, generando adherencias e impidiendo una adecuada recogida el oocito por parte de las fimbrias. Este factor no explica la infertilidad en casos leves.

Cavidad peritoneal

En la endometriosis el líquido peritoneal se vuelve rico en metabolitos y sustancias inflamatorias, existiendo un aumento de: IL1, IL6, IL8, IL10, VEGF, TNFalfa, factor inhibidor de macrófagos, NK y LT. Los macrófagos proliferan y disminuyen su capacidad fagocítica y acumulan hierro. Los efectos son:

  • Trompas: disminuye la movilidad de los cilios.
  • Espermatozoides: disminuye su motilidad, aumenta la fragmentación del DNA y la concentración de ROS en el semen y disminuye la capacidad de interacción con el oocito.
  • Embrión: aumenta la toxicidad embrionaria, disminuye la capacidad implantacional y la calidad embrionaria.

Útero y endometrio

Endometrio en mujer sana

  • Baja producción de PGE2
  • Sin actividad aromatasa, por lo que no produce estrógenos
  • El estradiol pasa a estrona por la HSD17beta2
  • Con bajos niveles de PGE2 y estrógenos locales baja la inflamación

Endometrio en mujer con endometriosis

  • Mayor producción de PGE2
  • Leve actividad aromatasa
  • Menos transformación de estradiol a estrona
  • Niveles de PGE2 y estrógenos locales moderados

Endometriosis

  • Alta producción de PGE2
  • Alta actividad aromatasa
  • Sin actividad HSD17beta2
  • Elevados niveles de PGE2 y estrógenos locales

El aumento de los fenómenos inflamatorios, del estradiol local y la resistencia a la acción de la progesterona generan:

  • Incremento del peristaltismo miometrial, lo que tendría un efecto anti-implantatorio.
  • Modificación (down regulation) de genes implicados en la implantación
  • Reducción de la capacidad implantacional
  • Efecto tóxico del fluido peritoneal que pasa por la trompa hacia la cavidad uterina

El modelo de la donante no ha demostrado cambios en las tasas de embarazo en receptoras con endometriosis, lo que sugiere que un embrión de buena calidad puede sobrepasar el resto de las barreras.

Ovario

Las mujeres con endometriosis tienen:

  • Menor cantidad y calidad oocitaria
  • Menor calidad embrionaria post FIV
  • Alteración del peak de E2 y LH
  • Insuficiencia de la fase lútea

Estas alteraciones se explican por un efecto de masa (el endometrioma comprime los oocitos), efectos de inflamación local y efectos secundarios de la cirugía.

Resumen de mecanismos

DIAGNÓSTICO

  • La sospecha de endometriosis está basada en la clínica, pero no permite hacer un diagnóstico etiológico. Las manifestaciones son:

  • La biopsia endometrial está en una fase experimental. Las pacientes con endometriosis tienen aumentado el nerve growth factor, por lo que el endometrio eutópico tendría mayo cantidad de fibras nerviosas.
  • El laboratorio no es de utilidad.
  • La ultrasonografía transvaginal tiene 80-90% de sensibilidad y 60-98% de especificidad para el diagnóstico de endometrioma.
  • La RNM permite aclarar dudas diagnósticas al sospechar endometriosis profunda o para diferenciar un endometrioma de un tumor ovárico.
  • CA-125: es un marcador tumoral para derivados de tejido celómico. Tiene baja sensibilidad y especificidad por lo que no se usa.
  • Entonces las técnicas que permiten el diagnóstico son la USTV, la RNM y la US transrectal, siendo mejores las dos primeras.

La ecografía, mediante un análisis sistemático de la pelvis, permite identificar la endometriosis. Ésta puede estar en el compartimiento anterior o posterior, siendo éste último el sitio de mayor frecuencia de endometriosis profunda (nódulo irregular, bordes irregulares, focos quísticos, infiltración serosa).

En cuanto a la laparoscopía, ésta se recomienda frente a la sospecha clínica o imagenológica de endometriosis y se desaconseja en pacientes asintomáticas con infertilidad.

 

Clasificación de endometriosis

Se clasifica según un puntaje obtenido que considera el grado de compromiso, la extensión de la enfermedad, los órganos comprometidos y la profundidad. Los grados son: mínima, leve, moderada y severa.

TRATAMIENTO DE LA ENDOMETRIOSIS EN LA MUJER INFÉRTIL

El manejo médico no será útil en la endometriosis. La opción terapéutica depende de:

  • Estadio de la enfermedad
  • Edad de la mujer
  • Reserva ovárica
  • Factor masculino
  • Preferencia de la paciente

Endometriosis mínima o leve

  • Está demostrado que las cirugías en pacientes con endometriosis mínima o leve aumenta las probabilidades de embarazo.

Endometriosis ovárica

Existen discrepancias sobre el tratamiento, ya que si se elimina la endometriosis se remueven los factores tóxicos, pero al mismo tiempo se arrastra tejido ovárico sano. La mayoría de los estudios muestra que si se saca el endometrioma en lugar de abrirlo y drenarlo la recurrencia del dolor disminuye, la probabilidad de embarazo aumenta, la recurrencia del endometrioma es menor y el requerimiento de cirugía posterior es menor.

La cirugía no se recomienda a menos que la paciente no desee fertilidad o que tenga un dolor severo que no responda a tratamientos médicos.

Endometriosis profunda recto-vaginal

  • La endometriosis está entre el recto, la vagina y el útero.
  • No hay ensayos clínicos randomizados que permitan comparar un tratamiento con otro.

Guías internacionales de tratamiento quirúrgico

  • Endometriosis mínima o leve: se recomienda operar
  • Endometriosis severa: evaluar según edad, deseos de fertilidad y dolor.
  • Endometriosis recurrente: operaciones repetidas generan daño en la reserva ovárica y mayor adherencia.
  • En pacientes con endometriosis sin dolor severo o que responden a manejo médico, se plantea usar ACO de forma continua y realizar una FIV para no tener que operar. Los criterios para decidir la cirugía o el uso de ACO con FIV son:

COMENTARIOS FINALES

La laparoscopía confirma el diagnóstico y permite el tratamiento.
No hay correlación entre los síntomas y el avance de la enfermedad.
La ecografía permite sospechar el avance de la patología para realizar consejería.
Las pacientes embarazadas con endometriosis no son sometidas a procedimientos.